北京大学第一医院儿科急救讲义（第
新生儿缺氧缺血性脑病 北京大学第一医院周丛乐
新 生 儿 缺 氧 缺 血 性 脑 病 (Neonatal hypoxic-ischemia encaphalopathy,HIE)是指在围产期缺氧窒息,导致脑的缺氧缺血性损害,包括特征性的神经病理及病理生理改变,在临床上出现一系列脑病的出现,并可留有不同程度神经系统后遗症。
缺氧缺血性脑病在围产期神经系统疾病中占有重要位置。据统计,我国每年活产婴 1800 万~2000 万,窒息的发病率为 13.6%,在窒息儿中,发生不同程度伤残者为 15.6%,每年约有 30 万残疾儿童出现,成为危害我国儿童生活质量的重大问题,在世界范围内,也存在同样的问题,故多年来受到国内外学者的广泛关注。
一、病因
缺氧是发病的核心,缺氧缺血性损伤可发生在围产期各个阶段。有人报告,不同时间缺氧发生所占的比例分别为:生前 20%,生前并生时 35%,生时 35%,生后 10%。生前缺氧主要是胎儿宫内窘迫,表现为胎心率异常,胎动减少及胎粪排出、污染羊水。严重的宫内窘迫使胎儿处于抑制状态,甚至持续至生后。胎儿宫内窘迫的原因,可与孕母患有全身性疾病有关,如妊娠高血压综合征,贫血,糖尿病,心肺疾患等。也可由于胎盘、脐带异常,影响了胎盘的血液供应和胎母间气体
交换所致。致病因素长久存在,可造成死胎、死产,或胎儿宫内发育迟缓,直接影响脑的发育,引起永久性脑损害。
出生时窒息是新生儿缺氧的最常见类型,其原因可以是宫内窘迫的延续,也可以由各种原因的异常分娩,或分娩过程中吸入大量羊水、胎粪所致,不恰当的复苏可以加重、延长窒息缺氧。
生后缺氧的主要原因是严重影响机体氧含状态的新生儿疾病,如胎粪吸入综合征,肺透明膜病,频发呼吸暂停,重度溶血,休克等等,如不能及时予以正确治疗,均可导致缺氧缺血性脑病的发生。
二、病理及病理生理 (一)病理
缺氧缺血性脑损伤常见的病理改变有下述类型:
1、脑水肿:为缺氧缺血后早期主要的病理改变,脑容积增大,灰白质界限不清,脑室受压,由神经细胞肿胀所致,继之坏死,机化。脑的易损伤区多为代谢率高,血流丰富,NMD受体分布较多的部位,如:皮层、海马、丘脑、小脑皮层,基底神经节、脑干核、前角细胞等,故也被称之为“选择性神经元坏死”。皮层损伤 6 周后即可出现萎缩,表现为蛛网膜下腹增宽,灰质皱缩,也可出现局限性的“斑痕脑回”。丘脑基底节损伤后表现为特征性的“大理石”样变。
2、出血:是最常见的损伤病理类型,与酸中毒、血管损伤及脑内血液动力学变化有关。在早产儿,常首发于双侧室管膜下,即生发基质 出 血 , 然 后 波 及 脑 室 内 (Germinal marix-intraventricular hemorrhage of the premature infant),更严重时发展至脑实质出血。
分度标准为:IO,单纯室管膜下出血;IIO,出血进入脑室内;IIIO,伴有脑室扩张;IVO,出血进入脑实质。足月儿多见脑室内出血,原发性蛛网膜下腔出血,脑实质出血,也可是小脑、丘脑出血。
?028? 3、脑室周围白质软化(Periventricular leukomalacia):早产儿多见,为缺血性损害。由于脑室周围白质为脑血液供应的最末端,最易受液动力学改变的影响。当缺血、血供障碍数分钟,神经细胞结构即可破坏,凝固坏死,数日后发生核碎、核溶,并由星形胶质细胞,巨噬细胞填充,2~3 周时出现明显液化,囊性变。
4、脑梗塞(Cerebral artery infarction):由于脑区域性血液供应障碍,灌注减少所致,以大脑中动脉供血区更为多见,左侧多于右侧3~4 倍,在脑旁矢状区成为“契形”损伤区,丘脑,基底神经节也可见梗塞发生,有人称之为“新生儿卒中”(Neonatal Sttoke),也有“分水岭损伤”之称。急性期以水肿为特征,后期则表现为软化、多囊性变。足月儿较早产儿更易发生。
(二)病理生理
缺氧后,一系列病理生理过程“瀑布’式地发生,多种发病机理交互作用,逐渐导致不可逆的脑损伤。在此简述常见的缺氧缺血性脑损伤病理生理过程和发病机理。
1、血液动力学改变:胎儿、新生儿严重缺氧后,很快出现全身代偿性血流重新分配,即心、脑、肾上腺血流增加,肺、肾、胃肠道、皮肤血流减少。如缺氧继续加重,不得缓解,代偿机制则丧失,直至全
身循环衰竭,系统性血压降低。脑血流由最初的代偿性增加,发展到低灌注,脑血流减少。脑血管也经历了由痉挛,阻力增高,到最后自主调节功能丧失,血管麻痹的过程,加重了缺氧缺血。这一过程与脑水肿并行。
2、代谢异常:缺氧后脑细胞的能量代谢过程首先受到影响。无氧代谢代替了正常的有氧代谢过程,产生的 ATP 明显低于有氧代谢,在此过程中,还产生大量乳酸,造成组织酸中毒。同时,细胞线粒体对氧的摄取,利用降低,氧化磷酸化过程中的多种酶受到抑制,直接影响了能量的合成,ATP浓度急剧降低,致使细胞一系列能量依赖性离子泵失去功能,大量 Ca2+、Na+,Cl?流入细胞内,K+流到细胞外,细胞内外离子失衡,造成水肿。由于缺氧、脑内葡萄糖消耗增加,成为低血糖状态,脑的能量代谢原料中断,最终能量代谢衰竭、神经元损伤、坏死,脑的正常生理功能不可维持。
3、自由基损伤:自由基是带有不配对电子的分子、原子或离子,生物体内产生的自由基主要是氧自由基(O2-)与羟自由基(OH-)及其衍生物。生理情况下,自由基不断地产生,也不断地被清除,显示不出对机体的损伤。病理情况下,自由基的产生与清除则失去平 衡,即对机体产生损害。如缺氧缺血时,ATP 分解成 AMP,再经腺瞟吟核苷,次黄瞟吟核苷,最后成为次黄瞟吟。黄瞟吟氧化酶在氧分压不足时,转变成超氧阴离子自由基的氧化酶。
ATP
↓
AMP ↓腺瞟吟核苷 ↓ 次黄瞟吟核苷 ? ↓ 黄瞟吟氧化酶
SOD 次黄瞟吟一一一一一一一黄瞟吟+O2- ??→H2O2 ???????↓ 再灌注 OH+OH?+O2
缺氧缺血诱导氧自由基,羟自由基产生机理 ?029? 在缺氧再灌注,重新供氧情况下,加速次黄瞟吟产生自由基的过程,并将 O2-进一步还原为 H2O2,但又可形成新的羟自由基(OH?),超氧化物歧化酶(SOD)可特异地清除氧自由基,由于大量消耗及缺氧时合成障碍,导致活力降低,出现自由基产生及清除失衡。自由基对生物体的损害是生物膜的损害,不但可损伤血管内皮,还可破坏细胞膜的脂质双层结构,线粒体膜等,在此过程中又不断有新自由基产生,出现恶性循环,在缺氧缺血性脑损伤中起重要作用。
4、神经介质异常:近年研究发现,兴奋性氨基酸(Exciting amino acid,EAA)特别是谷氨酸天门冬氨酸在缺氧缺血性脑损伤中也起了很大的作用。这两种氨基酸是哺乳动物脑内含量最高的兴奋性神经递质,在中枢神经系统中不但传递兴奋性神经信息,且与代谢及维持细胞内外水和离子的分布有关。当内源性兴奋性氨基酸代谢紊乱,在神经组织中积蓄,即可因其“神经毒’作用引起脑组织损伤。研究发现,缺氧缺血数分钟内,脑细胞外谷氨酸浓度即迅速升高,原因是神经突触对谷氨酸的释放增加,回吸收减少。谷氨酸致脑细胞损伤,坏死的途径为 1)随着谷氨酸浓度升高,细胞膜上谷氨酸受体被激活,使神经元持续去极化,干扰神经元调节机制,导致离子、渗透压、电化学改
变,Na+、Cl?大量进入细胞内,水同时被动流入,使细胞肿胀,继而坏死,溶解。2)谷氨酸聚集使电压依赖性钙通道和与 NMDA 受体联结的钙通道开放,大量 Na+内流,造成细胞内钙离子超载,线粒体内 Ca2+浓度随之升高,破坏了线粒体功能。现认为,这是谷氨酸等“兴奋毒”作用引起细胞死亡的共同病理生理学机制,是钙离子依赖性神经损伤。
三、临床表现
围产期缺氧缺血性损伤依缺氧程度和缺氧发生的时间不同,临床表现及其出现的时间会 有很大区别。新生儿缺氧缺血性脑病的主要临床表现为:l)意识障碍:过度兴奋(肢体颤抖,睁眼时间长,凝视等),嗜唾,反应迟钝,昏迷等。2)肌张力异常:增强、减低,甚至完全松软。3)原始反射异常:活跃(拥抱反射更为突出),减弱或消失。4)严重时出现脑干症状(瞳孔,呼吸,心律改变),甚至惊厥。1989 年济南会议制定,1996 年杭州会议又修定了新生儿缺氧缺血性脑病的临床分度标准(如表),现已在全国广泛应用。
对神经系统损害最重的是重度缺氧缺血性脑病,其病情重,进展快,预后险恶,可在短时间内危及生命,存活者会留有严重神经系统后遗症。就其在疾病极期病情演变过程而言,不同阶段可出现特征性改变(见表),需严密监护,仔细观察,正确决策,恰当抢救。
表 1、HIE 分度 项
目 轻
度 中
度 重
度 意识 过度兴奋 嗜唾、迟钝 昏迷
肌张力 正常 减低 松软 原始反射: 拥抱反射 稍活跃 减弱 消失吸吮反射 正 常 减弱 消失 惊厥 无 通常伴有 多见或持续 中枢性呼吸衰竭 无 无或轻度 常有 瞳孔改变 无 缩小 不对称、扩大、对光反应消失 前由张力 正常 正常或稍饱满 饱满、紧张 病程及预后 症状持续 24 小时左右,预后好 大多数患儿一周后症状消失;不消失者如存活可能有后遗症 病死率高,多数在一周内死亡,存活者症状可持续数周,多有后遗症 ?030?
1、出生 12h:双侧脑半球功能严重受损时,病儿可很快进入昏迷,由宫内缺氧所致的 HIE,生后数小时即可出现症状。80%病例表现出呼吸不规则,周期性呼吸,甚至导致呼吸衰竭,影响通气和机体氧含状态。此时瞳孔对光反射尚存在,少数散大,肌张力降低,运动减少,约有 50%病例出现不同形式惊厥,以微小型及阵挛发作为主。脑损伤十分严重时,甚至表现出全身性强直。如限局性惊厥发作,应注意脑梗塞发生。
重度缺氧缺血性脑病的临床特征 ~12h ~24h ~72h >72h 神志 昏迷 加重、偶见 进一步加重脑死亡 稳定、减轻 呼吸 不规则、周期性呼吸 过度“警觉” 抑制、停止 减
轻、恢复 瞳孔 存在,可散大 暂停 消失,眼球固定 恢复 肌张力 减低 异常,眼球浮动 无张力,不动 减低,偶见增高 惊厥 50%发生多种形式 进一步减低,偏瘫 频繁,难止 仍可发作
2、11~24h:是病情继续加重阶段。多数昏迷程度加重,但部分病儿可表现“警觉”,似一过性神志“好转”。50%出现呼吸暂停,瞳孔对光反射迟钝,有时眼球浮动。肌张力进一步降低,足月儿上肢重于下肢,可有偏瘫,早产儿下肢明显,惊厥仍存在,35%小儿出现明显肢体颤抖。
3、24~72h:是各种神经系统症状发展达到最严重程度的阶段。神志完全昏迷,脑死亡多在此时发生。呼吸抑制,直至完全停止。瞳孔对光反射消失,眼球固定,斜视或“娃娃眼”动作。四肢不动或动作极少,频繁惊厥,难以终止。
4、72h 后:存活病例在此之后病情逐渐稳定、减轻。反应,呼吸抑制,瞳孔对光反射均可向好的方面转变,病儿渐出现张口、觅食、吞咽、舌的运动。肌张力恢复较慢,偏瘫可继续存在,惊厥发作变化不等,但行为能力难以恢复,各种神经系统后遗症在以后漫长的时间里相继出现,智能发育方面与正常儿间的差距会日渐增大。
四、诊断
1、病史:有明确的围产期缺氧病史。1)详细询问并了解胎儿宫内窘迫程度,持续的时间,及发生的原因,包括母亲妊娠期间患病,用
药情况,胎盘、脐带及产程中的监护情况等。2)新生儿缺氧情况,如生后 Apgar 评分,窒息后复苏程序方法,效果,抢救用药,转运途中状况,新生儿生后所患疾病,异常表现,外院治疗情况等。
2、体格检查:1)有无青紫、苍白、呼吸循环衰竭等急待处理的缺氧表现。2)异常的神经系统体征,应特别注意意识状况,肌张力,原始反射,一般状况及特有的行为能力。目前在我国日益得到普及的新生 儿 神 经 行 为 能 力 评 分 法 (Nenatal behavioral neurological accessment,NBNA)(见表),可作为了解脑损伤严重程度及恢复情况的良好方法,对估价预后也有重要的参考价值。
由于新生儿缺氧缺血性脑病在极期病情变化多,危险性大,尤其在生后 72 小时内,故应多次检查,反复评价,以便做出确切的分度诊断。在诊断时还应注意与一些特殊情况及其他疾病的鉴别诊断。如早产儿生理性肢体颤抖,肌张力低下,生活能力弱,先天性脑发育异常,宫内感染,尤其中枢神经系统感染,母亲用药对新生儿的影响等等。
?031? 五、辅助检查
辅助检查的目的在于通过现代化的检查手段,从不同的角度对缺氧及脑损伤的严重程度、损伤的性质,类型有一个尽可能深入,全面的了解,为临床诊断提供依据,切不可代替临床诊断,以某一项指标片面下结论。各种检查应结合小儿的病情需求,经济情况及当地的医疗技术条件的情况选用,不宜盲目从事。
(一)化验检查
1、缺氧酸中毒程度:出生时可通过胎儿头皮血、脐血进行血气分析,了解它内缺氧状况。生后新生儿血同样可做血气分析,也可测定二氧化碳结合力。在 NICU 可经皮连续监测氧分压,二氧化碳分压,氧饱和度及呼吸心率。
2、代谢紊乱及多脏器损害:可定时测定血糖、血钠、血钙等,缺氧酸中毒后多降低。血钙降低多发生在生后 48~72h,严重时影响心室复极过程,ECG 表现出 K 值延长。心肌酶谱,血肌苷、尿素氮升高,肝功能异常提示多脏器损害。有人发现,窒息新生儿可发生高氨血症,24h 内甚至可达 300~900ug/ml,随病情好转恢复,原因与窒息后肝功能损害,蛋白质异常分解增加,尿素合成减少有关。
3、脑损伤的严重程度:现已公认,磷酸肌酸激酶脑同功酶(CK-BB),在脑组织损伤后,血及脑脊液中均可敏感反应。也有人测定窒息儿脑脊液中的谷氨酸,烯醇化酶,但因操作中的实际问题,难以广泛采纳。血中,尤其是红细胞中脂质过氧化物(LPO)的浓度,SOD 的活性,可在一定程度上反应脑自由基损伤情况。
(二)影像学检查
颅脑 B 超、CT、MRI 在新生儿领域的应用,为我们直观、动态地了解缺氧缺血性脑损伤的类型、程度、范围、演变过程提供了依据。在疾病早期脑水肿阶段,B 超的影像特征为不同程度的强回声。CT 显示低密度,其改变的程度范围与临床症状相对应。当基底种经节,丘脑、小脑损伤时,均可清晰地显示出相应部位的影像异常。B 超对脑室及其周围出血有较高的诊断特异性,出血灶表现为强回声。CT 对蛛
网膜下腔出血等边缘部位的损伤也可明确诊断,出血的影像特点为高密度。病理所见的脑组织软化坏死灶及脑室旁白质软化,B 超可探及无回声区,CT 同样显示。在脑损伤后遗症或,脑局部形成斑痕或全部萎缩,影像检查可见脑沟、脑裂,硬膜下间隙增宽,脑室形状不规则变大。B 超还可操及局部“斑痕”脑回所致的“蝶翅”、“花瓣”状弧度变深的脑沟内回影像。
(三)脑功能状态检查
缺氧缺血后,由于脑细胞受损,脑功能会发生迅速改变,往往先于脑形态结构的变化,放对脑功能状态的检查及监测比较影像检查,能更早,更精确地了解脑损害的发生,微小变化及严重程度。
1、电生理检查:脑电图是最常应用的电生理检查方法。需注意的是,新生儿 EEG 不同于其他年龄组,有其特有的脑电活动特征。有条件的地方,可做长程,录像脑电图及脑电功率谱计量分析,更易发现新生儿不典型的微小型发作,“临床下”发作及微细的脑电生理功能异常。常见脑电图异常类型为:1)脑电活动与实际胎龄不符,可迟滞 2~3周;2)醒觉与睡眠周期不分明;3)尖波、棘波等痫样放电;4)背景波异常,基本电活动减弱,持续性弥漫性慢活动或爆发抑制,甚至出现电静息。
?032? 20 项 NBNA 评分表 病例号: 姓名:
性别
日龄:
孕周: 出生体重 g,头围:cm
正常健康儿,疾病诊断:首次检查日期: 详细住址、电话:检查者: ?033?
诱发电位(Evoked potenionaol EP)可通过特定的神经传导通路的功能活动,从不同侧面反应脑损伤的程度和范围。新生儿常用的检查方法为脑干听觉诱发电位(BAEP/ABR),闪光刺激视觉诱发电位(VER),躯位感觉诱发电位(SEP)。脑损伤后的常见变化为出波延迟,潜伏期延长,波幅低平及波脱失。生后 1 周内检查结果更能反应脑损伤情况。诱发电位检查有其一定的局限性,有时受胎龄及其他疾病的干扰,故应结合多方面情况,综合分析。
2、脑血液动力学检查:应用彩色多普勒超声可有效地测定大脑前动脉、中动脉、后动脉血流速度、血管阻力,较全面评价缺氧缺血后脑血液动力学的变化,反应缺氧缺血时脑血管痉挛,阻力增高,直至血管麻痹,脑内低灌注与过度灌注的病理生理过程。
3、脑代谢检查:单光子发射电子计算机断层显像(Single photon emission computed tomgraphy, SPECT)及正电子发射计算机断层显像(Positron emission computed tompraphy,PET)均通过放射性核素在体内选择性地结合、接收、断层显像原理,精确提供脑代谢功能信息。但因涉及放射性核素及价格昂贵等因素,目前尚难于为新生儿医学临床工作接受。
近年来,一项通过光学原理发展起来的无创性诊断方法??近红外光谱测定技术(Near infrared spectrascopy,NIRS)倍受关注。这
一项技术可实时监测脑内氧合状况及细胞生物氧化情况,为人们了解缺氧缺血后脑内代谢改变开辟了新的前景。
六、治疗 (一)疾病极期综合治疗
围产期窒息缺氧后导致全身多脏器缺氧缺血性损害,放确定治疗方案应有全局观念,全面维护机体内环境稳定和各器官功能正常,同时要注重尽可能及早治疗,最好起始于生后 24 小时内,目前被归纳为“三支持”,“三对症”治疗方法。
三项支持疗法:
1、维护良好的通气,换气功能,使血气和出保持在正常范围,可酌情予以不同方式的氧疗,纠正酸中毒。
2、维持各脏器血流灌注,使心率、血压保持在正常范围,根据病情应用多巴胺,多巴酚丁胺及营养心肌药物。
维持血糖水平在正常高值,(5.0mmol/L),以保持神经细胞代谢所需能源,及时监测血糖,调整静脉输入葡萄糖浓度,根据病情尽早开奶或喂糖水,保证热卡摄入。
三项对症处理:
l、控制惊厥:首选苯巴比妥,负荷量 20mg/kg,12 小时后给维持量 5mg/kg?d,根据临床及脑电图结果增加其他止惊药物并决定疗程。
2、降依压:如有颅压高表现,可及时应用甘露醇,宜小剂量,0.25~0.5g/kg,静脉推注,酌情 6~12 小时一次,必要时加速尿0.5~1mg/kg,争取 2~3 天内使颅压明显下降。
3、消除脑干症状:当重度 HIE;临床出现呼吸节律异常,瞳孔改变,可应用纳络酮,剂量 0.05~0.lmg/kg,静脉注射,连用 2~3 天或至症状消失。
(二)其他治疗:
随着国内外对缺氧缺血性脑病发病机理的深入实验研究,逐步发现一些针对不同发病环节的治疗药物,包括一些传统药物新药理作用的发现和一些新药,都为临床治疗药物的选择提供了信息,很多已用于临床。
?034?
1、促进种经细胞代谢的药物:1,6 一二磷酸果糖,胞二磷胆碱,脑活素。
2、改善脑血流药物:复方丹参。
3、自由基清除剂:维生素 E,维生素 C 等。
4、兴奋性氨基酸受体拮抗剂:硫酸镁、苯巴比妥。
(三)新生儿期后的治疗及早期干预
科学研究已证实,小儿在 5岁以前,尤其是 2 岁以前,脑仍处于快速发育的“灵敏期”,可塑性强,利用这一时期进行恰当的治疗并及早进行干预,对促进脑细胞的修复,神经纤维代偿性生长,建立新的神经信息传递通路,改善脑的功能,对挖掘围产期脑损伤小儿发育潜力,具有不可低估的作用,益于终生。
1、6 个月之内应用促进脑细胞代谢的药物,4~6 个疗程。
2、对有脑瘫早期表现的小儿及时开始体能康复训练,在 6 个月内尽早接受治疗。
3、对脑损伤小儿的智能发育,有计划地进行早期干预,采纳科学性的教材,循序渐进,切不可急于求成,拔苗助长。
七、预后判断
对已发生缺氧缺血性脑损伤的小儿的远期预后作出及时、客观的评价,是抢救决策的基础,也是医生、家长共同关心的问题。由于病因,程度各异,相关因素很多,故不应抓住一个指标,一个现象,片面结论,造成新的损失。
1、确切了解缺氧的严重程度:
脑损伤的严重程度与缺氧的严重程度总是平行存在。不能仅看1’的 Apgar 评分分值,宫内长时间的胎儿窘迫及生后窒息持续时间长有更重要的参考价值,故全面详尽地了解病史,是判断脑损伤的第一步。
2、动态临床观察:
缺氧缺血性脑损伤总是要经历发生,发展、转归的过程。不同程度的脑损伤病情演变过程不同,因此在按统一的诊断,分度标准评价的基础上,在不同的病期有不同的评估内容:
生后 24h 内:HIE 是否发生;
72h 左右:脑损伤的严重程度,对预后的初步估价;
7~10 天:神经系统后遗症严重性的估价;
28 天:全面恢复情况,并制定于预治疗计划。
3、辅助检查的参考价值
①影像检查:轻、中度缺氧缺血性脑病影像异常改变多在 1 周
内恢复正常,重度病例如在 7~10 天时影像改变仍不恢复,即不再是脑水肿的病理过程,而是神经元变性坏死的晚期病理改变,预示预后不佳,更显著的影像改变及临床神经系统后遗症会相继出现。
②电生理检查:缺氧缺血性脑病伴有 EEG 改变,2 周内完全恢复正常者,预后一般是好的。但 EEG 表现出“爆发抑制”,“低电压”,“电静息”等严重改变,尤其持续时间较长者,预示预后险恶,后遗症严重。
?035? 新生儿缺氧缺血性脑病 CT 影像特点诊断 北京酒仙桥医院虞人杰 一、HIE
CT 影像的病理基础 1、病理生理 (l)缺氧引起能量代谢障碍及脑血管自动调节障碍导致脑血流量下降产生脑损害(图 1)。
图 1、缺氧引起脑损害
(2)再灌注损害加剧脑神经细胞死亡。再灌注损伤引起神经细胞膜的瀑布式的生化改变导致神经细胞死亡(图 2)。
图 2、再灌注损伤 ?036?
(3)细胞凋亡(Apoptosis)
脑缺氧缺血所致的病理损害是由复杂的综合因素引起,既有神经元的急性水肿、坏死,又存在神经元迟发性死亡??神经元凋亡。脑
皮层细胞凋亡在 HIE 新生儿动物迟发性神经损伤中占有重要地位。研究表明缺氧缺血性脑损伤时,神经细胞死亡形式表现为坏死和调亡两个过程,缺氧缺血后1~2小时神经细胞即有坏死,坏死可持续到4天产生不可逆过程;神经细胞凋亡在缺氧缺血后数小时开始,2~5天达高峰,可持续 20 余天为一可逆过程如能找到中断调亡过程的干预措施就可减轻神经细胞损伤,甚至可避免细胞死亡从而能改善预后。
2、病理解剖:HIE 的主要病理改变为脑水肿、软化、坏死及颅内出血,由于解剖、血管分布特点而有早产儿及足月儿的区别。
(1)早产儿(尤<35 周=的主要病理改变
①侧脑室旁室管膜下(在生发基质部位)出血发展为室管膜下-脑室内出血(PVH-IVH)
②脑室周围白质软化 PVL(Leukomalacia)可发展为孔洞脑。
(2)足月儿(含>35 周早产儿)
①皮质及皮质下白质坏死、液化发展为多囊层状孔脑。
②边缘区(分山岭)梗塞,多在大脑前、中动脉及大脑中、后动脉交界末梢部位在缺氧缺血时引起。
③基底节改变,病理上呈现大理石样纹状体,为过度髓鞘化、脱髓鞘变化可发展为脑瘫。作者在 200 例 HIE 头颅 CT 中发现 4 例有基底节改变,其中 3 例脑瘫,1 例死亡。
④合并颅内出血,以蛛网膜下腔出血(SAH)及脑实质出血(IPH)多见。
上述的病理改变可以反映在影像上,由于生后病变继续进展,
不同病程阶段影像检查所见会不同。一方面从病理演变上言缺氧缺血后五周左右病理上处于脂肪颗粒细胞、胶质细胞增生新生血管出现阶段,2~4 周空洞形成胶质增生瘢痕并出现软化灶,另一方面,CT 扫描还存在自身缺陷,使有些病变化在 HIE 早期很少能观察到。Keeney(1991)在应用 MRI、超声及 CT 对照研究发现超声显像在脑室周围白质软化(PVL)、基底节出血(BGH)及多囊肿脑软化(MCE)要比 CT 优越,MRI 与 B超符合率为 79%,MRI 与 CT 仅 41%。尤其是 PVL 及 MCE 均要在两周后呈现。
二、头颅 CT 扫描在新生儿 HIE 诊断中的地位
确切的说,新生儿 HIE 的诊断主要依靠临床,需严格按照重新修订的临床诊断依据及分度标准(1996),要有宫内缺氧的异常产科病史,严重宫内窘迫、生后窒息尤其是生后重症窒息及生后严重心肺疾患的病史结合临床上神经系统症状(如意识障碍,原始反射,肌张力,呼吸异常惊厥等)来诊断及分度。不能光靠影像表现来诊断,影像表现仅能作重要参考。
1、对新生儿 HIE,头颅 CT 扫描检查目的是进一步明确 HIE 病变部位和范围,确定有无合并颅内出血和出血类型。由于上述 HIE 不同病程阶段及 CT 的缺陷,还存在以下问题。在 CT 辅胁临床 HIE 诊断和预后评估上要慎重。生后 7 天左右头颅 CT 扫描不能完全反映 HIE的病变,此时观察到是脑水肿为主,也可检查有无颅内出血。而如要检查脑实质缺氧缺血性脑损害则以 3~4 周为宜。作者回顾 200 例 HIE 3~12 天的 CT 片发现脑白质软化及基底节改变分别仅为 3 例及 4 例。
因此,必须在 1 个月时复查 CT 来评价脑损害。
2、有关脑白质低密度的评估问题,根据作者多年的临床实践,观察 CT 脑损害的部位主要是白质,应从三方面去判断。
?037?
(1)国内外都沿用观察脑白质低密度的范围将HIE以CT角度分为轻、中、重度,但只仅是 CT 的诊断,与临床诊断并不完全符合,并且无客观指标仅用肉眼观察常有主观色彩,缺乏可靠性,用本法时 CT 扫描必须观察七个脑叶。
轻度:散在、局灶性白质低密度影分布于 2 个脑叶;
中度:白质低密度影超过2个脑叶甚至可达5~7个脑叶,但是局灶性的;
重度:广泛性弥漫性白质低密度,灰、白质界限消失,但基底节、小脑尚有正常密度。
(2)用白质低密度的程度即测定白质 CT 值来评估,作者在 1992年~1993 年对 30 例足月健康新生儿,3~12 天进行白质密度测定,白质密度范围18~28Hu,均值为22.8±2.6Hu,故当时确定白质低密度CT值为均值一 2S,为≤18Hu(见表 1)。同期 36 例 HIE 患儿 CT 白质低密度范围为5~19Hu,35例≤18Hu(<0.001见表2=,表明CT 值在评估脑损害时有一定的可靠性。
表 1、健康足月儿脑实质 CT 值(Hu) 部位 例 均值±S 范围 白质 30 22.8±2.63 18~28
灰质 30 31.8±2.67 26~39 表 2、白质低密度比较(例) 分组 例 CT 值(Hu) >18 15~18 11~15 5~10 健康新生儿 30 30 0 0 0 HIE 患儿 36 1 5 20 10
χ262.1P<0.01 但近几年我们对一组 45 例 HIE CT 白质低密度<18Hu 仅 25 例,45例中 17 例临床中、重度 HIE 患儿却有 6 例(4/10 例,重度 2/7 例)CT值>18Hu,甚至有2例为24Hu,表明用CT值来衡量CT脑损害也有缺陷。
(3)近几年来我们观察到白质低密度有形态改变,即低密度形态由白质发展至灰质,白质边缘形态由枫叶状改变为杵状或花瓣、蘑茹状改变,尤其是当 HIE 患儿白质低密度 CT 值>18Hu 时则需用形态改变来评估。
因此,只有将白质低密度的范围、程度(CT 值)及低密度形态改变三者结合起来才能比较客观地反映 CT 影像是否有脑损害的存在。
3、不同胎龄的新生儿在头颅 CT 中可存在与发育有关的低密度现象,对早产儿不能轻易去评估脑白质低密度就是脑损害,CT 诊断常误导为缺氧缺血性脑病重度。早产儿(尤<35 周胎龄者)由于:(1)脑内含水量高,(2)脑髓质化不完全,(3)缺乏髓鞘形成,造成脑白质低密度是一个正常发育过程而非脑水肿的表现。此时诊断早产儿缺氧缺血性脑病要慎重。因此随着胎龄的增加,脑发育成熟,早产儿要等到纠正胎
龄 40 周时 CT 扫描才能评估脑白质低密度是否存在。但应重视和观察早产儿 HIE 主要病理改变的 CT 表现:室管膜下-脑室内出血和脑室周围白质软化的存在,前者生后就可呈现,后者则在二、三周后。
4、生后 3~12 天头颅 CT 影像不宜评估 HIE 的预后,除非是广泛性弥漫性低密度改变、基底节损害及严重颅内出血。作者曾在 1993报告 60 例重度窒息引起的 HIE,企图用生后 3~12 天的 CT 影像表现评估预后,结果评估预后的敏感性为 100%,而特异性差,仅 21%,根据 HIE病理的演变特点用 CT 来评估预后其扫描时间应在生后 3~4 周。
?038?
根据以上 CT 在诊断 HIE 存在的缺陷小结如下:(1)HIE 诊断主要依据临床,(2)CT影像仅是重要参考,临床医生切忌不问患儿病情单用 CT 来诊断 HIE 及分度,(3)CT 扫描需要动态观察,观察 HIE 主要病理改变需在发病3~4周,因此生后1个月时需复查CT作评估脑损害的重要参考,(4)早产儿评估白质低密度(脑室周围白质软化除外)宜在纠正胎龄 40 周时。(5)在评估 HIE 预后时切忌用单一手段,需结合临床、新生儿行为神经测定(NBNA)及影像(如 CT)三者综合来评定。总之,应该确切地发扬 CT 的优势,注意其不足,使 CT 影像更好地辅助临床 HIE 的诊断及预后评估。
三、HIE 并颅内出血时的 CT 表现
HIE 可合并颅内出血,可发生在蛛网膜下腔出血、硬脑膜下出血、基底节出血、脑实质出血、(包括小脑出血)及脑室内出血。尤其是硬膜下出血和脑实质出血常要与损伤性颅内出血鉴别。
HIE 合并蛛网膜下腔出血较常见,约占 60%左右,CT 扫描有四种影像表现:(1)沿大脑半球表面沟回凸起线状高密度影(CT 值>40Hu 为可疑,>50Hu 可诊断);(2)各种脑裂、窦、池包括纵裂、直窦窦汇、四叠体池、小脑上地等高密度影;(3)扩张的直窦与窦汇呈现 Y 型;(4)小脑天幕上 SAH 呈 M 型高密度影。
室管膜下-脑室内出血根据 CT 影像分为 4 级。I 级:室管膜下出血,II 级:室管膜下出血伴脑室内出血,III 级:II 级表现加脑室扩张,IV 级:III 级表现加广泛性脑损害及脑实质出血。I、II 级可无症状,预后好;III、IV 级症状突出,预后差。
四、脑萎缩、外部性脑积水及硬膜下积液的 CT 影像鉴别诊断
在 HIE 头颅 CT 复查中,3 周~3 个月时一部分 CT 扫描会呈现外部性脑积水。少数呈现脑萎缩或硬膜下积液,表 3 仅供参考。
表 3、CT 鉴别诊断 脑萎缩 脑外积水 硬膜下积水 部位 全部 前半部 前半部或全部 脑沟回形态 深宽城垛样 浅宽,花瓣样 平 脑实质改变 有 无 无 脑室扩大 无或明显 轻度 无 头围 正常或小 增大 可增大 预后 差,智力低下,脑瘫 良好 可自行消失,一岁左右消失 ?039 新生儿持续肺动脉高压
北京市儿童医院
李克华
新生儿持续肺动脉高压(Persistent pulmonary hypertension of the newborn,PPHN), 又 称 持 续 胎 儿 循 环 (Persistent fetal circuntion,PFC)。
本病于1969年Gersony首先报道,是由多种原因造成的生后肺循环阻力不下降,肺动脉压力升高,当超过体循环压力时,出现大量未经氧含的血液经动脉导管和/或卵圆孔的右向左分流。发病率为活产婴的 1/1500,死亡率约为 40%。
一、胎儿循环特点
1、胎肺未膨胀,肺微血管处于折叠状态,肺循环阻力高。胎儿气 体 交 换 不 在 肺 , 而 是 在 胎 盘 。
脐 动 脉 血 氧 分 压 最 低(PO220~23mmHg,PCO243~48mmHg,pH 7.36~7.39)进入绒毛毛细血管网,通过胎盘隔与绒毛间隙的血进行气体交换后(PO238~42mmHg,pH 7.40~7.43)经脐静脉进入胎儿循环系统。胎儿两心室并行工作,右室占优势,肺循环阻力高,体循环阻力低,胎盘阻力很低,肺动脉压明显高于主动脉压。
2、肺小动脉处于收缩状态,肺循环阻力高。随着胎龄的增长,胎肺血管壁平滑肌增多,此平滑肌对低氧敏感。肺循环血氧饱和度仅55%,肺血管呈收缩状态。
二、新生儿循环变化
1、肺呼吸建立,肺循环阻力下降。生后 1 小时大多数肺泡已膨胀,功能残气量按公斤体重已达成人水平。肺循环阻力下降。通过肺
泡毛细血管的血流量增加,肺动脉、右心室及右心房压相应下降。肺静脉回流入左心房,左心室的血量明显增加,左心房压超过右心房压,卵圆孔关闭。脐血钳闭后,体循环阻力增加,主动脉压高于肺动脉压,通过动脉导管的血流方向转为左向右分流,由于 PaO2 增高,动脉导管收缩而关闭,完成向成人循环的转变。
2、肺小动脉扩张,肺循环阻力下降。随着肺泡膨胀,空气出入肺泡和肺液的清除,PaO2 迅速升高,PaCO2 下降,pH 升高,加以一些血管活性物质的扩张血管作用(作用于β受体的儿茶酚胺类,前列腺素、乙酸胆碱等),肺小动脉平滑肌收缩状态缓解,肺小动脉扩张,肺循环阻力减低,肺动脉压下降。出生前肺动脉收缩压 50mmHg,24 小时内迅速降至 35mmHg,此后 2~3 天内逐渐下降,2 周内达正常水平:15mmHg。
三、PPHN 病因病理
凡使生后肺循环阻力不下降的因素均导致新生儿循环转变过程受阻,产生持续肺动脉高压。当肺动脉压力接近或超过体循环压力时,通过动脉导管及/或卵圆孔水平发生右向左分流,出现严重紫绀。
1、原发性
肺小动脉中层肌肉增厚
宫内慢性缺氧、先天性心脏病
肺血管面积少
肺发育不良、膈疝、肺囊肿、宫内感染、先天性心脏病
2、继发性
肺小动脉痉挛
宫内慢性缺氧:胎盘功能不全,过期产、羊水少
肺血管阻力增加
母用药抑制前列腺素合成:阿斯匹林、消炎痛
母糖尿病:代谢紊乱等综合因素 ?040?
低氧酸中毒:分娩窒息、胎粪吸入综合征、新生儿呼吸窒迫综合征、新生儿硬肿
血液粘稠度增加:红细胞增多症
严重感染:血栓素、白三烯增加
有报告 PPHN 66%发生于胎粪吸入综合征,13%发生于窒息后,北京儿童医院 NICU 近 2 年收治的 11 例中 2 例发生于窒息后,l 例为糖尿病母亲患儿。胎粪吸入综合征 24 例,8 例合并 PPHN,占 33.3%。
四、诊断
1、临床特点:多见于足月儿或过期产儿;多有围生或窒息史;生后 24 小时内出现紫绀;紫绀与呼吸困难不平行。
2、高氧试验:用以除外肺内分流,证实存在心内分流。吸纯氧10min 后 PaO2<50mmHg。(本试验仅用于足月儿)。
3、动脉导管前后血氧分析:当 PPHN 有动脉导管水平右至左分流时,因导管后掺杂了动脉导管水平分流未经氧合的血,则导管前后PaO2 差异>15mmHg,SO2 差异≥10%。吸纯氧时导管前 PaO2 上升,而导管后 PaO2 不增加。同时取导管前(颈动脉,右挠动脉)及导管后(脐动脉、足背动脉、胶后动脉)血,或同时将经皮传感器置于导管前及后监
测亦可。仅存在卵圆孔水平分流时及严重肺内气体交换障碍时差异不显著。
4、高氧、高通气试验:用以区分 PPHN 与结构异常的青紫型先天性心脏病。
机械通气条件:纯氧、吸气峰压 30cmH2O,频率 100~150 次/分,使 PCaO2 25~30 cmH2O,pH 7.45~7.5,当肺内阻力下降,肺血管突然扩张时肺动脉压降至低于体循环压力则右至左分流消失,患儿面色突然转红,PCaO2 上升。青紫型先天性心脏病则无变化。
5、超声心动图检查:是确定 PPHN 的确切依据,为无创性检查,广泛应用于临床。彩色多普勒可直接观察心脏心血管水平的分流,测定动脉导管的直径,估测肺动脉压力和肺血管阻力。并与先天性心脏病鉴别。
五、鉴别诊断 表 1、试验后氧分压变化(mmg) PPHN 肺实质性疾病 青紫型先天性心脏病 高氧试验 40 100 40 导管前后分流试验 >15 <5 <5 高氧高通气试验 >100 >150 40 六、治疗
1、治疗原发病:纠正原发病所致的低氧、酸中毒。低体温、低血糖、低血钙,红细胞增多症采用部分换血,感染者应用抗生素等。
2、机械通气,纠正低氧,扩张血管:吸纯氧后 PaO2 无上升,即应
用机械通气。采用高氧高通气,使 PaO2 维持 100mmHg,PH7.5,处于偏碱状态,使肺血管扩张,肺动脉压下降。尽量选用较快的频率(60~120次/分),较低的峰压(20~30crnH2O)、较低的呼气末正压(2~3cmH2O),吸:呼
1:l。为避免高通气所致的不良反应,有主张适当加用碳酸氢钠以使血液碱化,根据病情维持 PaCO2 40~60mmHg。
在氧合状态稳定 12 小时后才能缓慢降低呼吸机参数。如每次降一项,FiO2 0.02,PIP1~ 2cmH2O,当心脏超声无右向左分流,FiO2 0.6 时氧会稳定,机械通气 2~3 天后,方可作撤机准备。
高频通气对 PPHN 评价不一,高频喷射通气(HFJV)温湿化困难,气流刺激大,易导致气管粘膜损伤等,不宜选用。应选用高频振荡通气(HFOV),多采用往复运动的活塞泵 ?041? 进 行 送 气 与 抽 气 。
F:10~15Hz, Δ P<40~55cmH2O
MAP15~30
Ti33~50%
当 FiO2<40%MAP15~20cmH2O
ΔP<40 cmH2O 时转为常频通气。
3、镇静:患儿烦燥不安,自主呼吸与机械通气对抗,可使体内儿茶酚胺释放增加,肺部α-肾上腺素分泌增多,肺血管阻力上升,可选用吗啡 100μg/kg?h 或潘龙(肌松剂)0.05~0.1mg/kg
60~90 分钟后可重复原剂量,或持续用药,根据需要选用最小剂量,以达自主呼吸与机械呼吸合拍为宜。一般 0.5~2.5μg/kg?min。
4、药物扩张肺血管:
妥拉苏林(tolazoline)肾上腺素能拮抗剂、50~60%患儿有效,70%治疗中出现低血压、尿少、抽搐、血小板下降、胃分泌增多、胃肠出血,甚至十二指肠穿孔等副作用。首剂 l~2mg/kg 于 30 分钟内静脉输入,半小时后无效可重复 1 次或 l~2mg/kg?h,有效后静点维持0.16 mg/kg?h,待 FiO2 降至 0.6 以下时可逐渐减半量,稳定于PaO270mmHg 时可停用。
硫酸镁是一种血管扩张剂、肌肉松驰剂和镇静剂,治疗 PPHN 机制是多方面的。能激活腺苷酸环化酶、促进环磷酸腺苷(cAMP)的合成,舒张血管;阻滞钙离子进入缺氧的细胞内所导致的血管痉挛;降低肺血管对去甲肾上腺素、组织胺等血管活性物质的收缩反应;有抗凝结功能、阻止血栓形成;增加前列腺素及其代谢产物的分泌;抑制儿茶酚胺释放引起的血管收缩作用。副作用较少,有低血压、腹胀、一过性心率减慢等。负荷量 200mg/kg,以 10%的浓度,半小时内静点,此后维持静点 20~150 mg/kg?h,使血镁控制在 5~6mmol/L 以下。镁中毒用葡萄糖酸钙解救。
此外酚妥拉明、硝酸甘油、箭毒、前列腺素 I2(PG I2)均对肺血管有扩张作用。
所有扩张脑血管的药物均同时作用于体循环血管,可引起全身血压下降,选用头皮静脉点滴,可直接入肺。常同时应用正性肌力药多巴胺,但>10μg/kg?min 时会收缩肺血管使肺循环阻力增加。
5、提高体循环血压逆转右向左分流:
保证血容量:白蛋白1~2g/kg,血浆 10~20ml/kg,失血者输鲜血。
正性肌力药:多巴胺 5~10μg/kg/min,多巴酚丁胺 5~10μg/kg/min
6 、 体 外 氧 含 膜 (extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)1975 年体外氧合膜用于治疗难治性 PPHN 成功后国外应用逐年增多,降低了 PPHN 病死率。患儿血液通过膜肺吸收氧、排出二氧化碳,患儿自身肺组织负担减轻,肺血管阻力下降。但技术设备要求高,价格昂贵,操作复杂,且有一定副作用,如肺不张、肺水肿、血栓等,应用受到一定限制,国内尚未推广使用。
严重 PPHN 模肺治疗指征:
PIP>38cmH2O
A-aDO2>620mmHg 持续 8h;OI≥40,2h 内连续 3次 者 (OI=FiO2 × MAP × 100/PaO2);pH<7.15,PaO2<40mmHg 2h者;PaCO2>50mmHg,PaO2<50mmHg 6h 者,患者体重>2kg,孕周>35W,机械通气时间<7~10d,无出血倾向,并为可逆性肺疾病。
7、一氧化氮吸入,是较有前途的扩张肺血管方法:当急性缺氧时 NO 产生减少,肺血管松驰作用减弱,收缩加强,吸入 NO,直接弥散至肺血管使之舒张,80~90%由呼出气排出,进入血液的 NO 迅速与血红蛋白结合而失活,不会影响体循环血压。NO 氧化转变为 NO2 和 N3O4 等可损伤肺组织,NO 与血红蛋白结合易产生高铁血红蛋白血症,对红细胞、神经系统产生间接毒性作用,按美国国家职业安全健康机构提出的标准,吸入NO最高允许剂量为25PPM,应用时间为8h,目前国内已开始应用,但对其剂量、使用方法正在探索,对神经系统的发育及对呼吸系统的影响尚需长期评估。
?042? 新生儿静脉营养 北京大学第一医院冯
琪
人类生存需要有不断的营养素的供给,正常情况下,这种营养支持通过胃肠道来完成,称作肠道营养(EN)。当肠道营养不足或不能时,则需由静脉输入能量基质及其他营养素以满足机体代谢需要,这种营养支持方式名为肠道外营养或静脉营养(PN)。营养素全部经静脉给予为全静脉营养(TPN),营养素部分经口、部分经静脉给予则为部分静脉营养(PPN)。
1968 年 Wilmore 和 Dudrich 首先报告 TPN、同年进行新生动物实验后建议用于新生儿。在我国,随着新生儿科学的发展,新生儿疾病诊治水平的提高,以及静脉营养液输注成分的不断完善,静脉营养在新生儿领域已逐渐开展并积累了一定的经验。
一、静脉营养的指征
原则上任何时候小儿不能耐受肠道营养,或肠道营养不足及可能导致并发症时,即有指征施行。
TPN指征:1)内科情况:极低出生体重儿,坏死性小肠结肠炎,严重迁延性或难治性腹泻等。2)外科情况:先天性消化道畸形,短肠综合征,高流量肠瘘,严重创伤昏迷患儿需用呼吸机而鼻词不能者,等等。
PPN 指征:与 TPN 相似,但程度轻些,或于撤离 TPN 时。
二、静脉营养的禁忌症
绝对禁忌症:
相对禁忌症:高脂血症,血小板减少,胆红素水平过高,肝肾功能不正常。
三、液体的需要量
依胎龄、日龄、体重而异。
表 1、不同体重新生儿生后液体需要量(ml/kg) 出生体重(kg) 第 1 天 第 2 天 第 3~7 天 第 2~4 周 <1.0 70~100 100~120 120~140 150~180 ~1.5 60~80 80~100 100~120 120~180 ~2.5 50~60 60~80 80~100 100~150 >2.5 40~50 50~70 70~90 100~150
液量与热卡供给之比值为 1.5ml/1kcal。
四、热卡的供给
正常新生儿所需的热卡为110kcal/kg?d,其中基础代谢所需热卡为 50kcal/kg?d。在 TPN 实施过程中,当非蛋白热卡达 70 kcal/kg?d时则可使体重增长,而在非蛋白热卡中,脂肪供热不应超过 60%。在所供应的能量中,按热卡供给比例计算,蛋白质、碳水化 ?043? 合物脂肪供热分别为 20%、35%~50%及 40%~50%。只有当能量供给充足时,才能保证体内氮的平衡,TPN时要求氮(g):非蛋白热卡(kcal) 1:150~200,氮(g) 氨基酸(g)/6.25。如体温升高 1℃,则能量供给需增加 10%~13%。
五、静脉营养成分 (-)氨基酸
1、来源及代谢:
目前采用晶体氨基酸混合液,由于小儿生长发育的特点及体内酶的发育不成熟,与成人相比,小儿氨基酸代谢存在自身特点,并对小儿氨基酸溶液配方提出要求。①除了维持体内蛋白质代谢平衡外,还需满足生长和器官发育的需要;②需要较多的氨基酸种类,